Choć sednem zabawy jest tutaj kooperacyjny multiplayer, fabuła stanowi istotny element gry. Trafiamy do świata nawiedzanego przez przypominające zombie demony (zwane pustakami), które przybywają na Ziemię z burzowych chmur widocznych nad horyzontem, wykorzystując do tego celu sieć portali. Gracze wcielają się w członków oddziałów, które mają za zadanie strzec owych bram, by nic się przez nie nie przedarło i starać się zamykać przejścia przy użyciu urządzenia o nazwie atlas.
Historia jest opowiadana w toku wystarczających na wiele godzin zabawy kampanii. Podzielone są one na generowane losowo etapy i cechują się pewną dozą nieliniowości – jako że po każdej zaliczonej misji otrzymujemy wybór, w jakiej części świata chcemy zająć się następną bramą.
Właściwa rozgrywka rozpoczyna się, gdy wraz z trzema innymi osobami trafiamy na mapę danej misji. Pustaki przychodzą dopiero w momencie aktywacji specjalnego urządzenia, więc gracze mają czas, by odpowiednio przygotować się na akcję. Muszą rozeznać się w czasami dość rozległej okolicy, a następnie postawić fortyfikacje, które pomogą im w odpieraniu hord potworów. Do wyboru są trzy główne rodzaje materiału – drewno, kamień i metal – pozyskiwane z okolicznych źródeł (jak choćby drzewa czy samochody). Pomijając szukanie złóż surowców, eksploracja jest również o tyle ważna, że pozwala nam znaleźć nowe bronie oraz plany umożliwiające skonstruowanie bardziej zaawansowanego sprzętu. Istotny jest także fakt, że praktycznie całe otoczenie można zniszczyć – wszystko to, co wystaje ponad ziemię, da się rozłożyć na czynniki pierwsze przy pomocy kilofa lub innych narzędzi. Uczestnicy zabawy otrzymują niemal pełną dowolność w projektowaniu swoich umocnień, a jednym z najważniejszych elementów zbudowanej twierdzy są pułapki, takie jak podłoga podłączona do prądu, kolce, miny, automatyczne działka czy chmury trującego gazu.
Zgodnie z kooperacyjnym charakterem Fortnite, podczas rozgrywki istotną rolę odgrywa współpraca między członkami drużyny. Podział obowiązków jest wyznaczany przede wszystkim przez klasy postaci, na które zdecydują się poszczególni gracze. Do wyboru jest kilka zróżnicowanych „profesji” – np. Constructor (szybciej buduje i zużywa przy tym mniej surowców), Ninja (wykonuje podwójny skok i wyprowadza silne ataki w walce wręcz przy użyciu katany) oraz Commando (klasyczny żołnierz, specjalista od broni palnej). Co więcej, każda postać rozwija się – maksymalnie do poziomu 20. – otrzymując coraz bardziej zaawansowane zdolności i możliwości.
Warto też zwrócić uwagę, że gracz otrzymuje do dyspozycji własną siedzibę, która z czasem może zostać rozbudowana o takie lokacje, jak zbrojownia, centrum dowodzenia czy skrzydło szpitalne. W trakcie misji ratujemy różne postaci niezależne (zwane ocaleńcami), które stają się mieszkańcami naszego schronienia. Istotną rolę w trakcie rozgrywki odgrywa również system craftingu, który pozwala graczom tworzyć coraz potężniejsze bronie czy pułapki.